報告要點
IFX-1高劑量組的治療產(chǎn)生了多種有效性的信號，支持IFX-1繼續(xù)在化膿性汗腺炎（HS）適應(yīng)癥的深入開發(fā)；
IFX-1劑量依賴性地抑制C5a水平，并且表現(xiàn)出良好的安全性和低水平的抗藥物抗體；
開放式臨床研究的擴展試驗仍在進行中，IFRX計劃在完成SHINE試驗后結(jié)束II期臨床試驗的討論；
報告發(fā)布于2019年7月19日，美國東部夏令時上午8點。
2019年7月19日，IFRX在德國Jena發(fā)布公告：對已完成的雙盲安慰劑對照的SHINE IIb研究進一步深入分析，以補充IFRX在2019年6月5日的報告。本研究的目的是研究抗補體因子C5a的單克隆抗體IFX-1在治療中度至重度化膿性汗腺炎（HS）的安全性和有效性。（HS是一種及其痛苦并伴隨慢性炎癥的皮膚病，目前治療選擇非常有限）
IFRX的首席執(zhí)行官兼創(chuàng)始人Niels C. Riedemann教授評論道：“我們對在SHINE研究階段中錯過主要終點而感到失望，但我們的深入的事后數(shù)據(jù)分析表明：高劑量組IFX-1具有很強的抗炎活性，組內(nèi)的多種有效性指標并沒有被HiSCR的評價指標反映出來。公司在研究現(xiàn)有數(shù)據(jù)集方面做出了巨大的努力，并與美國和歐洲專家交流，協(xié)助我們分析和解釋這些研究結(jié)果。基于此，我們的團隊會繼續(xù)致力于以HS作為適應(yīng)癥開發(fā)IFX-1。我們期待著完成開放式擴展研究后再與監(jiān)管機構(gòu)進行討論。”
本次隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，共有北美和歐洲40多個地點的179名患者，加入了4個劑量組和1個安慰劑組。2019年6月的報告顯示本次研究錯過了主要終點，這個主要終點是指IFX-1劑量信賴性影響化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)評分 (HiSCR)的結(jié)果。為了成為這個二元評分的響應(yīng)者，膿腫和炎性結(jié)節(jié)的總體數(shù)（AN計數(shù)）必須減少至少50%，而膿腫和引流瘺計數(shù)可能不會加入基礎(chǔ)計數(shù)。因此，該評分不能解釋引流瘺的任何減少。與先前報道的更大型的臨床研究相比，安慰劑組在第16周的HiSCR應(yīng)答率異常高，為47.2%（Pioneer組1:26%/Pioneer組2:27.6%，均在第12周）。一個深入的數(shù)據(jù)分析（每例患者）顯示，在所有試驗組中，HiSCR反應(yīng)的變異性都非常高，AN計數(shù)大的個體的波動影響則更為強烈。
SHINE研究的納入和排除標準與先前發(fā)表的試驗—Pioneer II研究中使用的標準幾乎相同，SHINE研究中安慰劑組的基線特征與具有良好分布的Pioneer II研究的基線特征相似。這種設(shè)計尤其考慮到中位數(shù)AN計數(shù)、中位數(shù)引流瘺計數(shù)、性別分布、Hurley II期和III期分布等情況。盡管進行了各種努力，包括對基線時低或高AN計數(shù)患者、Hurley II和III期患者、重度和中度疾病患者以及臨床上HiSCR應(yīng)答率差異等參數(shù)的事后敏感性分析，試驗部位分析和其他一些分析，仍然無法解釋這兩個試驗之間HiSCR應(yīng)答率的顯著差異。更重要的是，沒有更多數(shù)據(jù)來解釋高安慰劑組的HiSCR率。
在收到SHINE研究前16周的完整數(shù)據(jù)集后，IFRX進行了深入的療效分析（次要終點及其他事后分析），并持續(xù)咨詢了美國、加拿大和歐洲的關(guān)鍵意見領(lǐng)袖（“KOL”）和科學指導委員會成員的意見。該分析顯示，與安慰劑組相比，高劑量組有多種有效性信號：
在第16周，與安慰劑組相比，IFX-1高劑量組的引流瘺（“DF”）相對于基線有統(tǒng)計學意義的減少（圖1-所有患者，與基線至少1DF）。
圖1:16周（左：平均值，右：中位數(shù)）所有患者中至少有1個引流瘺的患者的引流瘺（DF）減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計算了一個調(diào)整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。高劑量組與安慰劑組的中位數(shù)比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗。（完整的案例分析，沒有缺失值的插補。）
在IFX-1高劑量組治療后的2周，即看到DF減少，并且隨著時間的推移，與6、8和16周觀察到的最強的減少是一致的（圖2）。在第10至14周期間觀察到強烈減少的的暫時減弱，這不能通過藥代動力學或藥效學參數(shù)解釋。這個在SHINE試驗中觀察到的引流瘺的強烈相對減少與之前在開放式IIa臨床研究（正在修訂的出版物手稿）中的結(jié)果一致。
圖2：所有患者在基線時，安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w），每次隨訪（左：平均值，右：中位數(shù)）直至第16周的引流瘺（DF）至少有一個減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值，計算調(diào)整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。（完整的案例分析，沒有缺失值的插補。）
如2019年6月的報告所示，相對于基線，IFX-1的治療降低了第16周的AN計數(shù)，并具有劑量依賴性。進一步分析表明，高劑量組的治療可減少膿腫和炎性結(jié)節(jié)的數(shù)量。
時間（圖3）：
圖3：安慰劑和高劑量組（IFX-1 1200mg q2w）至第16周，每次患者就診的AN計數(shù)（左：平均值，右：中位數(shù)）。(完整的案例分析，沒有缺失值的插補。)
經(jīng)過與科學指導委員會委員和主要的KOL的討論，IFRX利用國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統(tǒng)（“IHS-4”）進行了額外的事后分析，與HiSCR相比，該系統(tǒng)根據(jù)所有炎性病變對患者進行復合評分。在這個復合評分中，每個炎性結(jié)節(jié)計1分，每個膿腫計2分，每個引流瘺計4分。評分為0-4的患者被認為是輕度的，評分為5-10的患者是中度的，評分為11分或更高的患者是重度的。應(yīng)用IHS-4評分，當比較IFX-1高劑量組與安慰劑組時，第16周治療期結(jié)束時（圖4）與基線相比有顯著的具有統(tǒng)計學意義的變化。與安慰劑組相比，IFX-1治療組具有劑量依賴性。
圖4：安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w）在第16周（左：平均值，右：中位數(shù)）相對于基線的IHS4評分降低。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計算調(diào)整了IHS4和Hurley期基線的ANCOVA模型。高劑量與安慰劑的中位比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗。(完整的案例分析，沒有缺失值的插補）
6、8和16周時DF的相對變化相比，安慰劑組和高劑量組的IHS-4評分隨時間的相對變化顯示出相似的模式；10到14周時信號暫時減弱。高劑量組對化膿性汗腺炎也檢測到醫(yī)師整體評估評分（“HS-PGA”）的有效性信號。醫(yī)師整體評估評分（“HS-PGA”）根據(jù)炎癥病變的數(shù)量和質(zhì)量，將患者的嚴重程度分為六類：明確、最低、輕度、中度、重度和非常嚴重。與安慰劑相比，IFX-1治療組使嚴重和非常嚴重的癥狀更明顯地轉(zhuǎn)變?yōu)閲乐爻潭容^低的癥狀。這一差異在第8周和第16周最顯著。轉(zhuǎn)移到明確疾病的患者僅在IFX-1治療組中發(fā)現(xiàn)，而在第16周安慰劑組中未發(fā)現(xiàn)。
藥代動力學和藥效學（“PK/PD”）分析表明，與其他給藥組相比，高劑量組（1200 mg q2w）對C5a的抑制作用具有劑量依賴性，IFX-1高劑量組（1200mg q2w）對C5a水平具有更好的控制作用。所有劑量組的IFX-1治療使得CH50水平持續(xù)，這是膜攻擊復合物完整激活的標志，證實了此前的早期發(fā)現(xiàn)。IFRX正在運行額外的人群PK分析和統(tǒng)計模型來評估組織PK，使用所有可用的數(shù)據(jù)，以指導未來可能的劑量和估算IFX-1在HS的組織滲透。
在SHINE試驗的前16周，安慰劑組和IFX-1治療組的所有患者中已證實抗藥物抗體（“ADA”）的檢出率總體較低（包括給藥前的檢出率<10%）。
公司將繼續(xù)進行SHINE試驗，最后一個患者的給藥預(yù)計于2019年8月底結(jié)束。其他數(shù)據(jù)將在可用時進行分析。
