凝血因子X激活劑 注射用STSP-0601

 

【作用機(jī)制】

 

       從作用機(jī)理上，注射用STSP-0601可以特異性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa，F(xiàn)Xa進(jìn)而與損傷部位激活的血小板、FVa以及鈣離子形成凝血酶原復(fù)合物，從而增加凝血酶生成，凝血酶激活損傷部位的血小板和FV、FⅧ并通過纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)換形成止血栓，達(dá)到出血患者止血的目的。

 

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【擬適應(yīng)癥】

 

       血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，其遺傳特點(diǎn)是男性發(fā)病，女性攜帶。血友病可分為血友病A和血友病B，前者表現(xiàn)為凝血因子VIII（FVIII）缺乏，后者表現(xiàn)為凝血因子IX（FIX）缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起。血友病的臨床特征性表現(xiàn)為出血傾向。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血等。若反復(fù)出血，不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。血友病目前仍無徹底治愈的療法，凝血因子替代治療是首選的治療方法。

 

       血友病的發(fā)病率無明顯種族和地區(qū)差異。在男性人群中血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000；女性血友病患者極其罕見。血友病A占血友病患者80%-85%，血友病B占15%-20%。根據(jù)世界血友病聯(lián)盟全球年度調(diào)查的估算，全球約有47.5萬血友病患者。2016年世界血友病聯(lián)盟（The World Federation of Hemophilia, WFH）統(tǒng)計(jì)登記人數(shù)為18.47萬，其中，血友病A的登記人數(shù)149,764例，血友病B為29,712例。中國血友病登記人數(shù)為14,390例，其中血友病A的登記人數(shù)12,533例，血友病B為1,857例。2016年WFH統(tǒng)計(jì)全球伴抑制物血友病的登記人數(shù)總共4,991例，伴抑制物的血友病A患者的登記人數(shù)4,711例，伴抑制物的血友病B為280例。

 

       伴抑制物的血友病患者表現(xiàn)為：常用劑量的凝血因子濃縮劑無法迅速控制出血，正常治療的療效越來越低，出血越來越難控制。在重型血友病患者中，抑制物不改變出血部位、頻率或嚴(yán)重程度。而在中型/輕型血友病患者中，抑制物可能會中和內(nèi)源性合成的FⅧ，從而使患者的出血表現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)重型。在中型/輕型血友病患者中，被抑制物加劇的出血表現(xiàn)為出血部位更多發(fā)生在粘膜與皮膚、泌尿生殖器官和胃腸道。這些部位的出血引起嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大。

 

       血友病對個(gè)人和社會造成兩方面的影響。第一，血友病嚴(yán)重影響患者身心健康，使患者無法像正常人一樣生活。因?yàn)轭l發(fā)出血以及其并發(fā)癥，導(dǎo)致頻繁就醫(yī)、失學(xué)/失業(yè)、生活質(zhì)量下降。第二，血友病治療費(fèi)用昂貴，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

 

       目前國內(nèi)用于伴抑制物的血友病患者出血按需治療的藥物有凝血酶原復(fù)合物濃縮物PCC和重組人凝血因子Ⅶa兩種，其中，PCC存在免疫記憶反應(yīng)、病毒感染等潛在風(fēng)險(xiǎn)，大劑量或連續(xù)使用與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；重組人凝血因子Ⅶa治療費(fèi)用昂貴，限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。

 

【研發(fā)藥物介紹】

 

       凝血因子X激活劑“注射用STSP-0601”是由圓斑蝰蛇毒液分離純化而得的凝血因子X激活劑。該蛋白含有高度復(fù)雜的糖基化修飾，所攜帶糖鏈多為富含唾液酸的多天線糖型。從作用機(jī)理看，注射用STSP-0601可特異性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa。注射用STSP-0601未來有望廣泛應(yīng)用于多種凝血障礙，如A型和B型血友病的按需治療。

 

      基于產(chǎn)品開發(fā)策略的考慮，本次申報(bào)臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥為伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治療。未來公司擬通過更多臨床研究將該產(chǎn)品的適應(yīng)癥擴(kuò)展至A型和B型血友病的按需治療。

 

 

【臨床前安全數(shù)據(jù)摘要】

 

       根據(jù)凝血因子X激活劑“注射用STSP-0601”的作用機(jī)制， STSP-0601充分暴露可能會出現(xiàn)凝血系統(tǒng)的過度激活。食蟹猴、SD大鼠和C57BL/6小鼠充分暴露注射用STSP-0601后觀察到的主要毒性反應(yīng)亦是肺臟、腎臟和心臟的血栓、肺血管損傷或出血，以及凝血指標(biāo)的變化，停藥后可恢復(fù)或可見恢復(fù)趨勢，以上均屬于本品的藥理學(xué)作用及藥理學(xué)作用的延伸相關(guān)。

 

【擬定臨床方案摘要】

 

       本項(xiàng)目計(jì)劃通過I期臨床試驗(yàn)完成對注射用STSP-0601在臨床上的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃如下：1）注射用STSP-0601單次給藥在血友病患者中的耐受性、安全性以及藥效動力學(xué)研究的I期臨床試驗(yàn)。確定單次安全劑量范圍及可能的有效劑量及PD/PK變化；2）注射用STSP-0601多次給藥在血友病患者中的耐受性、安全性以及藥效動力學(xué)研究的I期臨床試驗(yàn)。

 

【產(chǎn)品核心優(yōu)勢及特點(diǎn)】

 

       本項(xiàng)目是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家I類創(chuàng)新生物藥物，該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制技術(shù)難度高，具有較高的研發(fā)技術(shù)門檻。其研發(fā)的成功將為伴抑制物的血友病患者提供安全、有效且經(jīng)濟(jì)可接受的治療藥物，從而大幅提高血友病患者接受治療的比例，減輕患者負(fù)擔(dān)，創(chuàng)造社會效益。

 

【申報(bào)歷程】

 

       2019年07月31日，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的凝血因子X激活劑“注射用STSP-0601”《臨床試驗(yàn)通知書》：

       通知書號：CXSL1900045

       審批結(jié)論：同意按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。

 

       2019年05月15日，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局行政許可文書《受理通知書》：

       受理號：CXSL1900045國

       劑型：注射劑

       申請事項(xiàng)：新藥申請：治療用生物制品I類；減或者免臨床研究；特殊審批程序

       申請階段：臨床

       擬定適應(yīng)癥：伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治療

 

       2019年04月30日，公司向國家藥品監(jiān)督管理局提交了關(guān)于凝血因子X激活劑“注射用STSP-0601”的新藥臨床試驗(yàn)申請。