單克隆抗體藥物 BDB-001注射液 中重度化膿性汗腺炎


 

【作用機(jī)制】

 

       從作用機(jī)理上，單克隆抗體藥物“BDB-001注射液”針對(duì)的靶點(diǎn)是C5a。C5a具有強(qiáng)烈的趨化作用，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向炎癥部位的移動(dòng)。此外，C5a對(duì)免疫應(yīng)答有明顯增強(qiáng)作用，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a等細(xì)胞因子。因此提示阻斷C5a具有對(duì)HS強(qiáng)有力的治療潛力，其可以有效控制導(dǎo)致HS關(guān)鍵致病因素的炎癥因子水平，從而控制HS相關(guān)疾病癥狀。

 BBDO.png

      （原鏈接：https://www.inflarx.de/Home/Research---Development/About-C5A.html）

 

【擬適應(yīng)癥】

 

      化膿性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa，HS)，又名反常性痤瘡（Acne inversa，AI），是一種具有家族傾向、反復(fù)發(fā)作、慢性炎癥性皮膚病，其常見臨床表現(xiàn)為黑色粉刺、疼痛的囊腫、膿腫以及頂漿腺聚集區(qū)域出現(xiàn)的竇道。多發(fā)于葉腋、乳房下皺襞、腹部皺襞、腹股溝、臀部和大腿內(nèi)側(cè)。疾病引起的疼痛、慢性化膿和持續(xù)惡臭給患者的生活帶來很大的痛苦以及巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

 

      全球報(bào)告HS不同時(shí)期，不同區(qū)域HS患病率不同。90年代Jemec GB等研究顯示全球患病率范圍在1%～4%之間。近代Zouboulis等研究顯示歐洲平均患病率為6/10萬，平均患病率為1%。而Cosmatos等研究發(fā)現(xiàn)美國患病率為0.053%，估計(jì)有146,000～162,000例患者。法國最近的一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，患病率為0.97%。英國患病人數(shù)估計(jì)10萬左右，每年住院治療患者超過2000人，根據(jù)臨床登記HS患者數(shù)量估計(jì)患病率為0.25%～8%。國內(nèi)尚未見對(duì)HS的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。

 

      根據(jù)病情嚴(yán)重程度，目前臨床上主要采取抗菌藥物、激素、局部切除、放療等綜合治療手段對(duì)HS進(jìn)行治療。各種治療目的都是盡早控制病情，阻止新皮損的出現(xiàn)，防止瘢痕和竇道形成。Hurley分期較高表明膿腫更多和影響區(qū)域更大，其中Hurley I期的治療方法包括抗菌藥物(外用或全身應(yīng)用)、內(nèi)分泌治療、維A酸、鋅制劑、冷凍治療、肉毒桿菌毒素、射頻治療、短程口服或局部注射糖皮質(zhì)激素治療，II期的治療方法包括CO2激光、免疫抑制劑治療、局部切除、放射治療、射頻治療，III期的治療方法包括放射治療、廣泛性切除、竇道切開。但對(duì)于Hurley II期和III期HS患者，各種治療方法均存在愈合不佳，常見復(fù)發(fā)的問題。國內(nèi)外生物制劑僅阿達(dá)木單抗（Adalimumab）于2015年9月經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為中重度化膿性汗腺炎治療藥物。此外，目前正處在臨床研究階段生物制劑還包括TNF-a抑制劑英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)和IL-1受體拮抗劑。中國尚無HS有效治療藥物。

 

【研發(fā)藥物介紹】

 

       補(bǔ)體作為機(jī)體天然免疫中的重要成分，對(duì)消除外來抗原的侵害、維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡具有重要作用；但是補(bǔ)體的過度激活則可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并影響凝血及纖溶系統(tǒng)，可引起病理性損傷。

 

       本項(xiàng)目為抗人補(bǔ)體成分C5a的重組單克隆抗體注射液。C5a通過結(jié)合其受體C5aR發(fā)揮其生物學(xué)功能。該單克隆抗體藥物通過特異性結(jié)合補(bǔ)體成分C5a，使C5a喪失結(jié)合受體的能力，從而阻斷其誘導(dǎo)的生物學(xué)功能，如中性粒細(xì)胞趨化、細(xì)胞內(nèi)溶菌酶的釋放、炎癥因子水平的上升和氧呼吸爆發(fā)等。最近關(guān)于C5aR的研究表明，C5a-C5aR信號(hào)通路可能在腫瘤發(fā)生中具有重要作用。C5a在人體內(nèi)具有廣泛作用和重要的生理學(xué)功能，以C5a為靶點(diǎn)的相關(guān)藥物未來具有廣泛的臨床用途和重大的市場(chǎng)價(jià)值。

 

        基于臨床開發(fā)策略考慮，單克隆抗體藥物BDB-001注射液本次申請(qǐng)的適應(yīng)癥為中重度化膿性汗腺炎，針對(duì)特定人群的臨床重要且急需治療的疾病進(jìn)行開發(fā)，使得新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制的藥物得以盡早上市，并在未來通過更廣泛的臨床研究，不斷擴(kuò)展臨床應(yīng)用。

 

       在全球研發(fā)項(xiàng)目中，德國InflaRx公司研發(fā)的IFX-1，為重組抗人C5a人源化單克隆抗體，目前在國際上處于II期臨床開發(fā)階段，用于治療中重度化膿性汗腺炎。此外IFX-1已在美國、歐盟、加拿大陸續(xù)展開包括中重度化膿性肝腺炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（安卡，ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）和壞疽性膿皮?。≒G）在內(nèi)的三個(gè)適應(yīng)癥的多個(gè)II期臨床研究。德豐瑞持有德國InflaRx GmbH公司授權(quán)的“InflaRx技術(shù)”在中國的獨(dú)家經(jīng)營權(quán)，包含產(chǎn)品開發(fā)、市場(chǎng)營銷和商業(yè)化的權(quán)益。

 

       理論上阻斷C5a或其受體C5aR應(yīng)當(dāng)具有類似的生物學(xué)效果。公司也在密切關(guān)注針對(duì)C5aR開發(fā)的相關(guān)藥物的研究情況。ChemoCentryx公司的小分子CCX168是針對(duì)過敏毒素受體（C5aR）的抑制劑，現(xiàn)已經(jīng)完成的兩項(xiàng)II期研究表明，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（安卡，ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）患者對(duì)此藥物耐受性良好，且能顯著降低患者的激素使用量，從而減輕高劑量激素治療給患者帶來副作用。目前該藥物針對(duì)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（安卡，ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）的臨床III期研究正在美國、歐洲、日本進(jìn)行中。此外，該藥物還在開展針對(duì)C3腎小球病的II期臨床研究和針對(duì)HS的I期臨床研究。2018年11月，MorphoSys與天境生物聯(lián)合宣布就腫瘤免疫創(chuàng)新生物藥 MOR210 開發(fā)達(dá)成總金額為1.05億美元的戰(zhàn)略合作。MOR210是針對(duì)C5aR的抗體，MOR210是MorphoSys在腫瘤免疫學(xué)方面的重要發(fā)現(xiàn)，研究者認(rèn)為MOR210直接阻斷C5aR從而改變腫瘤發(fā)生的微環(huán)境。目前該藥物處于臨床前研究階段。

 

【臨床前安全數(shù)據(jù)摘要】

 

       單克隆抗體藥物BDB-001注射液以充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品的劑量進(jìn)行食蟹猴的單次、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)等，綜合已經(jīng)完成的毒理學(xué)研究結(jié)果，單克隆抗體藥物BDB-001注射液具有良好的安全性和較強(qiáng)的免疫原性。

 

【擬定臨床方案摘要】

  

        擬進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量遞增評(píng)價(jià)單克隆抗體藥物BDB-001注射液在健康受試者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)I期臨床試驗(yàn)方案，以評(píng)價(jià)單克隆抗體藥物BDB-001注射液單次靜脈給藥在健康受試者中的安全性和耐受性；評(píng)價(jià)健康受試者單克隆抗體藥物BDB-001注射液藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）及免疫原性特征。

 

【產(chǎn)品核心優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)】

 

       本項(xiàng)目是針對(duì)C5a靶點(diǎn)的國內(nèi)首家、最早進(jìn)入臨床研究的全球全新靶點(diǎn)的全球創(chuàng)新藥物，針對(duì)該靶點(diǎn)和藥物結(jié)構(gòu)形成了完善的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，有望為自身免疫系統(tǒng)疾病的藥物治療提供新的解決路徑。

 

【申報(bào)歷程】

 

       2018年07月11日，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的單克隆抗體藥物“BDB-001注射液”《藥物臨床試驗(yàn)批件》：

       批件號(hào)：2018L02687

       劑型：注射劑

       規(guī)格：10ml：100mg

       注冊(cè)分類：治療用生物制品I類

       審批結(jié)論：批準(zhǔn)本品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

 

      2018年02月07日，公司收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政許可文書《受理通知書》：

      受理號(hào)：CXSL1800015國

     申請(qǐng)事項(xiàng)：新藥申請(qǐng)：減或者免臨床研究；特殊審批程序

     申請(qǐng)階段：臨床

     擬定適應(yīng)癥：中重度化膿性汗腺炎。

 

     2018年01月30日，公司向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交了關(guān)于單克隆抗體藥物“BDB-001注射液”的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。