上篇文章我們從冠狀病毒講到新藥研發(fā)策略

引出了一個觀點
可以在自身免疫系統(tǒng)內(nèi)找到靶點作為研發(fā)突破口
我們今天就深度解析一下自身免疫系統(tǒng)里的研發(fā)路徑
先來了解 一下
什么是免疫系統(tǒng)

       免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)一個能辨識出“非自體物質(zhì)”（通常是外來的病菌）、從而將之消滅或排除的整體工程之統(tǒng)稱。它能從自身的細胞或組織辨識出非自體物質(zhì)（小從病毒，大至寄生蟲）。所有植物與動物都具有先天免疫系統(tǒng)。

人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是人體抵御病原菌侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。這個系統(tǒng)由免疫器官（骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、小腸集合淋巴結(jié)、闌尾等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板等），以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等）組成。免疫系統(tǒng)是機體防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器。

       昨天我們給大家講了一個嘴周長皰（皰疹病毒）的例子，有些病毒在與人類長期共生中，已經(jīng)與免疫系統(tǒng)達成了“共識”，單純的皰疹病毒只會引起局部炎癥，因為它和我們的免疫系統(tǒng)是老相識。

       但是，當(dāng)SARS病毒、新冠病毒來臨時，人類的免疫系統(tǒng)從來沒見過，以為多大的敵人來了，所以把免疫系統(tǒng)都號召起來，“殺”將上去。這時就特別容易發(fā)生一個叫做“細胞因子風(fēng)暴”的情況：即免疫細胞反應(yīng)太快、過于強烈，以致于最后置人死地的并不是病毒本身，而是病毒引起的免疫反應(yīng)這就是我們所說的“不適應(yīng)”。

我們要復(fù)習(xí)一下上篇結(jié)尾的一句話：
并不是病毒多做了什么
而是我們的免疫系統(tǒng)面對新情況反應(yīng)過度
這里一個新名詞就來了
細胞因子風(fēng)暴

       1月25日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（Lancet）在線發(fā)表有關(guān)新型冠狀病毒兩篇研究論文，撰寫專家來自武漢金銀潭醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、武漢同濟醫(yī)院等單位。

       兩篇論文分別表達武漢首批41名感染者臨床特征，和遺傳角度分析一家七口感染案例。最終結(jié)論表明，大部分感染者為青壯年和健康人，25-49歲感染者比例為49%；冠狀病毒已經(jīng)出現(xiàn)第四代傳播，七口之家中已有六例感染；已經(jīng)被2019-nCoV病毒感染的危重患者，免疫系統(tǒng)已經(jīng)出現(xiàn)致命的細胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象。

       區(qū)別于一般的“紅”、“腫”、“發(fā)炎”等免疫反應(yīng)，細胞因子風(fēng)暴是一種求助信號，目的是讓免疫系統(tǒng)霎時間火力全開。這最后一招自殺式的攻擊能夠損傷病毒，但也會留下一大堆連帶傷害。血管承受了其中最主要的攻勢。細胞因子風(fēng)暴令血管壁變得更容易穿透。因此動脈、靜脈和毛細血管都開始滲出血液和血漿，最終導(dǎo)致多個器官產(chǎn)生衰竭。

那高致病性病毒是如何誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴的呢？
這個問題，我們可以從MERS、SARS及高致病性禽流感等的相關(guān)研究中找到答案。
 
2015年，我國發(fā)現(xiàn)了感染H7N9病毒致病新機制

       軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所周育森團隊聯(lián)合該院實驗動物中心曾林團隊、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黎燕團隊、上海復(fù)旦大學(xué)姜世勃團隊及德國InflarxGmbh公司首席科學(xué)家郭仁鋒團隊進行科研攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病毒一種新的致病機制。該病毒通過感染，可導(dǎo)致人體一類免疫蛋白分子——補體系統(tǒng)的過度激活，從而引發(fā)急性肺損傷。

       事實上，在MERS、SARS、H5N1、H1N1等相關(guān)研究中，同樣發(fā)現(xiàn)，高致病性病毒感染后過度激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生C5a，進而招募的以中性粒細胞為首的多形核白細胞趨化至肺部，這又會進而導(dǎo)致C5a濃度在肺部快速上升并形成一個正向循環(huán)式級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴，最終發(fā)展為重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征，危及患者生命?？梢姡a體系統(tǒng)的過度激活，是高致病性病毒感染機體后誘發(fā)一系列后續(xù)嚴(yán)重臨床后果的根本原因。

       補體是存在于血清和組織液中的一類不耐熱的具有酶活性的一組蛋白質(zhì)。早在19世紀(jì)末，人類科學(xué)家即證實，血液中含有一種不耐熱的成分，可輔助和補充特異性抗體，介導(dǎo)免疫溶菌、溶血作用，故稱為補體。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補體系統(tǒng)。補體在人體內(nèi)發(fā)揮著重要的免疫及生理功能，當(dāng)某些因素導(dǎo)致其表達異常時則會引起疾病損傷。在補體系統(tǒng)的眾多組分中，C5a絕對是其中的“明星”。C5a是急性感染、組織損傷炎癥早期出現(xiàn)的最強因子，被譽為是廣譜炎性放大器。

現(xiàn)在知道，2019nCov 這一類高致病性冠狀病毒的致病邏輯如下：
病毒感染---補體過度激活---細胞因子風(fēng)暴---呼吸窘迫綜合征---多器官衰竭
既然補體系統(tǒng)過度激活是后續(xù)一系列癥狀的誘因，我們是否可以針對性干預(yù)呢？
如果可以，我們從哪里下手呢？
古人說“擒賊先擒王”！
 

       科學(xué)家們針對補體系統(tǒng)中的明星分子---C5a做了大量的研究。

       1） 上面提到，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)H7N9感染會導(dǎo)致補體系統(tǒng)的過度激活進而誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴，他們根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，采用新的治療策略即通過一種針對C5a的抗體藥物來調(diào)節(jié)補體的分子表達水平，證實可以大大降低“細胞因子風(fēng)暴”，顯著減輕肺組織病理損傷，從而能夠有效治療病毒感染引起的嚴(yán)重肺炎。

       2） 在H5N1的研究中同樣發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，抗C5a抗體能夠減輕H5N1病毒感染小鼠導(dǎo)致的肺損傷和中性粒細胞浸潤，降低死亡率。