對(duì)于新型肺炎
我想大家對(duì)于“防疫”方面的信息已經(jīng)都獲悉了很多
我們想就醫(yī)藥研發(fā)來系列的講一講
是否有可能通過研發(fā)帶給“防疫”工作一些新思路
當(dāng)然，第一步，我們得先了解這次疫情的“罪魁禍?zhǔn)住?br/>冠狀病毒
所謂冠狀是對(duì)病毒形態(tài)的基本分類
如果您一直關(guān)注舒泰神
您對(duì)另一個(gè)詞一定不陌生
RNA

       HIV病毒雖然長(zhǎng)得跟冠狀病毒不一樣，治病原理和影響器官均存在差別，但是它們都是RNA病毒。

       冠狀病毒在系統(tǒng)分類上屬于冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒（Coronavirus）。1937年，冠狀病毒首先從雞身上分離出來。1965年，冠狀病毒首次從普通感冒病人鼻洗液中發(fā)現(xiàn)。由于在電子顯微鏡下可觀察到其外膜上有明顯的棒狀粒子突起，因此命名為“冠狀病毒”。

       冠狀病毒是由單一的核糖核酸RNA構(gòu)成，這種RNA和N蛋白共同組成病毒，屬于單鏈RNA病毒。冠狀病毒的RNA和RNA之間重組率非常高，因此極易出現(xiàn)變異。

       到目前為止，大約有15種不同冠狀病毒株被發(fā)現(xiàn)，能夠感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動(dòng)物。其中，感染人的冠狀病毒，包括2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）在內(nèi)共有7種。

這里要注意一個(gè)問題
病毒傳染的第一目標(biāo)是繁衍生息
并非殺死賴以生存的宿主

       據(jù)了解，全球約30%的上呼吸道感染由HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1這四種冠狀病毒引起，這四種冠狀病毒是僅次于鼻病毒引起普通感冒的第二病因。

但是新千禧年后
來了兩個(gè)略有不同的冠狀病毒新成員
SARS和MERS

       SARS（傳染性非典型肺炎）冠狀病毒，最早于2002年11月在我國(guó)廣東省被發(fā)現(xiàn)，之后，中國(guó)香港、越南、新加坡和加拿大報(bào)道了類似病例，繼而該病毒傳播至歐洲和美國(guó)。截至2003年7月疫情結(jié)束，共報(bào)道SARS病例8096例，其中774例死亡，病死率9.6%。2004年上半年，發(fā)生了2次小規(guī)模暴發(fā)，其中1次與該流行病毒的實(shí)驗(yàn)室傳播有關(guān)，另1次可能為接觸感染動(dòng)物所致。之后，未再報(bào)道過新病例。

       MERS冠狀病毒，最早見于2012年9月沙特阿拉伯報(bào)告的1例重癥肺炎伴急性腎功能衰竭、臨床表現(xiàn)類似于SARS的新型冠狀病毒感染病例。數(shù)日后，英國(guó)報(bào)告了另1例類似病例，也表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合癥和急性腎損傷，該患者有沙特阿拉伯旅行史，在卡塔爾發(fā)病，在英國(guó)就診。隨后，中東、歐洲相繼報(bào)告多例類似病例。由于所有報(bào)告病例均和中東有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，2013年5月23日，世界衛(wèi)生組織將這種新型冠狀病毒感染所致的疾病命名為「中東呼吸綜合征」(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。截至2019年11月底，全球共報(bào)告中東呼吸綜合征（MERS）實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)病例2494例，包括858例相關(guān)死亡病例（病死率：34.4％）。大多數(shù)病例來自沙特阿拉伯（2102例，包括780例相關(guān)死亡，病死率為37.1％）。

       SARS病毒和MERS病毒所致疾病的嚴(yán)重程度以及社會(huì)影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其它冠狀病毒。這兩個(gè)病毒跟2020年的新型冠狀病毒一樣，本不存在于人類的感染圖譜里，研究者把武漢新型冠狀病毒序列與其他兩種病毒序列進(jìn)行了全基因組比對(duì)，發(fā)現(xiàn)，它跟SARS有約70%的序列相似性，跟MERS有約40%的相似性。也就是說，它更像SARS病毒，而不是MERS病毒。序列差異性主要表現(xiàn)在編碼S-蛋白的spike基因上，這是冠狀病毒與宿主細(xì)胞作用的關(guān)鍵蛋白。

這三個(gè)新千年來的冠狀病毒都有一個(gè)特點(diǎn)叫
外類群病毒

       新型冠狀病毒和SARS/類SARS冠狀病毒在進(jìn)化上有共同的外類群——一種寄生于果蝠的HKU9-1冠狀病毒。所以可以推斷，它們擁有一個(gè)共同的祖先，是一種和HKU9-1類似的病毒。

       這些病毒傳染人類的背后，都離不開其他動(dòng)物的參與。以SARS為例，在果子貍身上，科學(xué)家們找到了SARS的早期病毒株。與果子貍接觸緊密的多人也成了SARS的感染者。后續(xù)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，果子貍只是“中間宿主”，而病毒的源頭可能在于蝙蝠。

       MERS病毒則相對(duì)更為復(fù)雜一些。盡管科學(xué)家們也相信這些病毒最初來自蝙蝠，但種種跡象表明，駱駝已成為此類病毒的“儲(chǔ)存庫(kù)”。這就可以解釋，為何在人與駱駝多有接觸的中東，不斷有人類感染MERS病毒的案例；相反，對(duì)于SARS而言，由于人類很少有和蝙蝠直接接觸的機(jī)會(huì)，因此在受感染的中間宿主絕跡后，也就沒有再觀察到新增的SARS病例。

▲冠狀病毒均有動(dòng)物來源（圖片來源：參考資料[1]）

新病毒挑戰(zhàn)
目前我們都有些什么治療方法？

       SARS與MERS兩類冠狀病毒的結(jié)合非常類似。它們均能依靠病毒表面的糖蛋白與細(xì)胞表面的受體進(jìn)行結(jié)合，并在細(xì)胞質(zhì)中釋放出RNA，指導(dǎo)合成新的病毒顆粒。雖然武漢冠狀病毒S-蛋白中5個(gè)關(guān)鍵氨基酸有4個(gè)發(fā)生了變化，但變化后的氨基酸，卻整體性上非常完美的維持了SARS病毒S-蛋白與ACE2蛋白相互作用的原來的結(jié)構(gòu)構(gòu)象，與人ACE2蛋白的親和力還是很強(qiáng)。此外，這些病毒還有多種策略進(jìn)行“免疫逃逸”，避免先天免疫系統(tǒng)對(duì)其產(chǎn)生響應(yīng)。

       我們目前還缺乏有效的抗病毒療法，因此只能提供一些其他治療手段。在2016年發(fā)表的相關(guān)文章中，作者們指出這些患者接受的大多是利巴韋林與各種干擾素的治療，有時(shí)也會(huì)接受廣譜抗生素和氧氣。在SARS的治療中，也有利巴韋林結(jié)合皮質(zhì)類固醇的治療方法。此外，用于治療HIV感染的lopinavir與ritonavir，也被用于一些冠狀病毒感染患者的治療。

接下來
我們要講一講新的治療策略如何而來

第一種策略 老藥新用

       先篩選現(xiàn)有的老藥，除了是目前最快最便捷的方式外，還有一大原因在于這些藥品已獲批上市，或至少經(jīng)過一期人體試驗(yàn)，其安全性數(shù)據(jù)為人所知，與純粹新藥相比安全性風(fēng)險(xiǎn)小。

       這一工作實(shí)際已經(jīng)在臨床診療中得到應(yīng)用，隨著國(guó)家專家組成員王廣發(fā)的一次采訪，艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋（克力芝）一夜爆紅，并現(xiàn)身國(guó)家版診療方案。

       洛匹那韋/利托那韋是一款復(fù)方抗病毒藥物，用于艾滋病治療。據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝對(duì)界面新聞介紹，洛匹那韋/利托那韋對(duì)于艾滋病毒的靶點(diǎn)開發(fā)是有效的，而同樣的靶點(diǎn)在新型冠狀病毒中存在表達(dá)。

       但這并不能得出洛匹那韋/利托那韋就一定對(duì)治療新型冠狀病毒有效的結(jié)論。

       “兩者之間的差別還是比較大的?！倍俳榻B，雖然新型冠狀病毒與艾滋病毒存在同一靶點(diǎn)，但蛋白表達(dá)并不是完全一樣的，兩者只是存在相似性；再者，艾滋病毒與新型冠狀病毒進(jìn)入人體后，侵染的細(xì)胞是不同的，病毒周期也不一樣，這便涉及到藥物進(jìn)入人體內(nèi)如何代謝，要進(jìn)入不同器官組織的問題，因此從體外實(shí)驗(yàn)所模擬出的藥物代謝結(jié)果與進(jìn)入人體內(nèi)的并不一樣?！熬退惆悬c(diǎn)百分百一樣，生命周期、侵染細(xì)胞也是不一樣的。”

       簡(jiǎn)單來說便是，雖然艾滋病毒與新型冠狀病毒存在可以讓洛匹那韋/利托那韋發(fā)揮作用的共同點(diǎn)，但兩者依然存在很大差別，影響著洛匹那韋/利托那韋的發(fā)揮。

       2004年曾有國(guó)外研究者開展了臨床研究，研究洛匹那韋/利托那韋對(duì)SARS病毒的作用，納入41名SARS患者接受洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯(lián)合治療，并隨訪3周。監(jiān)測(cè)臨床進(jìn)展和病毒學(xué)結(jié)果，與111例接受利巴韋林單藥治療的歷史對(duì)照患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示出了一定優(yōu)勢(shì)。

       丁勝認(rèn)為，這一臨床試驗(yàn)是由歷史數(shù)據(jù)總結(jié)的說服力不是很強(qiáng)，可以開展真實(shí)世界研究進(jìn)一步論證。而界面新聞日前從某國(guó)內(nèi)知名三甲醫(yī)院呼吸科專家處獲悉，后續(xù)有望開展全國(guó)范圍的洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。上述專家同時(shí)透露，在當(dāng)?shù)卮_診病例大多接受了洛匹那韋/利托那韋治療，但也并非全部有效，也有已治愈患者是未接受洛匹那韋/利托那韋治療治療的，該藥的效果目前未有定論。

       此外還有如勃林格殷格翰的鹽酸氨溴索(沐舒坦），被認(rèn)為可能可以通過與ACE2受體結(jié)合。從而對(duì)新型冠狀病毒起到抑制作用，ACE2受體是SARS病毒與新型冠狀病毒與人體細(xì)胞結(jié)合的受體。界面新聞獲悉，目前相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)正與武漢的醫(yī)院聯(lián)系，計(jì)劃開展隊(duì)列研究。

       除了有效性外，另一擔(dān)憂則在于，一旦新型冠狀病毒發(fā)生變異，這些老的藥物是否還有效？

       當(dāng)前報(bào)道顯示，如洛匹那韋/利托那韋與鹽酸氨溴索、乃至吉利德的埃博拉病毒藥物Remdesivir，這樣被認(rèn)為存在治療潛力的藥物并不在少數(shù)，但它們都未有切實(shí)的臨床證據(jù)。

第二種策略 疫苗研發(fā)

       公眾的另一期待在于疫苗，如果可以及時(shí)開發(fā)出新型冠狀病毒疫苗，便有可能阻斷疫情的持續(xù)擴(kuò)散。

       目前，包括中國(guó)疾控中心、杭州國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系講座教授袁國(guó)勇、強(qiáng)生、斯微生物、Moderna、艾棣維欣生物制藥等國(guó)內(nèi)外多個(gè)企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)已宣布啟動(dòng)新型冠狀病毒疫苗研發(fā)。

       但顯然，此前所透露出的一些消息引發(fā)了公眾的誤讀。

       如此前有報(bào)道稱，國(guó)家工程院李蘭娟院士曾表示，疫苗成功研制至少還要三個(gè)月、斯微生物表示可在40天完成制備等。但事實(shí)上，李蘭娟也強(qiáng)調(diào)要“通過國(guó)家一期、二期（臨床試驗(yàn)）的驗(yàn)證”，而斯微生物所說的40天完成制備也只不過是做出疫苗樣品，而非推向市場(chǎng)，甚至都不是獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

       事實(shí)上，與新藥研發(fā)一樣，疫苗從研發(fā)到上市也需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證依然是不可或缺的一環(huán)。

第三種策略 新藥研發(fā)

       一般情況下，面對(duì)一種新的疾病，通常會(huì)開發(fā)新的藥物，但在目前的情況下，這將會(huì)是與時(shí)間賽跑。

       以如今最為時(shí)髦的抗體藥物為例，還有一個(gè)更為遺憾的點(diǎn)，不光對(duì)突發(fā)病毒我們不能很快制備抗體藥物，即使是了解了很多年的已知病毒，我們成功制造出的抗體藥物也屈指可數(shù)，準(zhǔn)確地說是只有兩個(gè)，分別是FDA1998年批準(zhǔn)的治療呼吸道合胞體病毒（RSV）的藥物Synagis，和FDA 2018年批準(zhǔn)的治療艾滋病毒的藥物Trogarzo（插一句，這個(gè)藥物最初由華裔學(xué)者開發(fā)，華人的驕傲?。Ｆ渲星罢呤怯變菏褂玫念A(yù)防藥物，而后者其實(shí)并不結(jié)合病毒，而是結(jié)合人自己細(xì)胞上的CD4蛋白，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。所以從嚴(yán)格意義上來講，人類至今尚未開發(fā)出任何一種可以殺死病人體內(nèi)大量病毒的抗體藥物。

       說到這，感覺希望很渺茫的樣子，但是別急，這里回到一個(gè)我們前面介紹病毒時(shí)的情況，我問您一個(gè)問題：為什么前四種冠狀病毒并沒有那么高的致死率？后三種病毒一定還干了什么多余的事？

       一般來說，有些病毒在與人類長(zhǎng)期共生中，已經(jīng)與免疫系統(tǒng)達(dá)成了“共識(shí)”。比如大家經(jīng)常有嘴巴周圍“長(zhǎng)泡”的情況，在免疫力低下的時(shí)候發(fā)生，過兩天又自愈了。這個(gè)是單純的皰疹病毒，已經(jīng)和免疫系統(tǒng)形成了一個(gè)相互認(rèn)識(shí)的關(guān)系，免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)它又消滅不了它，只好和平共處。

       但是，當(dāng)SARS病毒來臨時(shí)，人類的免疫系統(tǒng)從來沒見過，以為多大的敵人來了，所以把免疫系統(tǒng)都號(hào)召起來，“殺”將上去。這時(shí)就特別容易發(fā)生一個(gè)叫做“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的情況：即免疫細(xì)胞反應(yīng)太快、過于強(qiáng)烈，以致于最后置人死地的并不是病毒本身，而是病毒引起的免疫反應(yīng)，這就是我們所說的“不適應(yīng)。